En 1515 asumió la gobernación de los estados de la Casa de Borgoña (los Países Bajos, el Franco Condado, Borgoña y el Charolais), que le correspondían por herencia de su abuela paterna; al morir en 1516 su abuelo materno, Fernando el Católico, heredó las Coronas unificadas de Castilla (a la que se había anexionado Navarra el año anterior y día a día se iban incorporando nuevos descubrimientos en las Indias) y de Aragón (con sus dominios mediterráneos de Nápoles, Sicilia, Cerdeña y el Rosellón).
Su política poco respetuosa de la autonomía municipal, al tiempo que la perspectiva de un rey ausente durante largos periodos de tiempo y esquilmando al reino con impuestos para financiar sus empresas europeas, determinaron las insurrecciones urbanas de las Comunidades de Castilla (1520-21) y de las Germanías de Valencia y Mallorca (1519-24), que hubo de aplastar militarmente. Para aplacar los ánimos permaneció unos años en la Península, donde contrajo matrimonio con su prima Isabel de Portugal (1526), como le habían pedido las Cortes de Castilla.
En cuanto a su lucha por la hegemonía en Europa, Carlos tuvo que enfrentarse como campeón de la Cristiandad contra el avance de los turcos, que bajo el reinado de Solimán II el Magnífico, avanzaron por los Balcanes hasta el corazón de Austria (primer asedio de Viena en 1529 y anexión turca de Hungría en 1541), al tiempo que Barbarroja hostigaba la navegación en el Mediterráneo.
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